2- PREDISPOSIÇÃO

Hiperadrenocorticismo canino é uma doença de Cães de meia idade e idosos (7 a 11 anos). Sendo que o hiperadrenocorticismo pode apresentar-se em animais muitos jovens (raro), tendo sido referido casos da doença em cães com idade inferior a 1 ano. Não há predisposição quanto ao sexo, mas em particular, as raças de pequeno porte parecem apresentar mais a doença. (HERIPRET, 2000)

Raças - os Poodle, Dachshunds, Boston Terriers e Boxers são predispostos, embora todas as raças possam ser afetadas. Não se observa nenhuma predileção sexual nos Cães com hiperadrenocortiscismo hipofisário dependente. Contrariamente, 70% dos Cães com tumores adrenais são fêmeas (BICHARD & SHERDING,1998).

3- FISIOPATOLOGIA

3.1 - Hiperadrenocorticismo Pituitário-Dependente (HPD)

No HPD a secreção de ACTH é aleatória, episódica. e persistente. A excessiva secreção de ACTH resulta numa hiperplasia adrenocortical e num excesso de secreção de cortisol, ocorrendo a ausência do ritmo circadiano normal. Inexiste a inibição, por retroalimentação, do ACTH (secretado por células hiperplásicas, ou por um adenoma pituitário) por concentrações fisiológicas de glicocorticóides. Assim, a secreção do ACTH persiste, a despeito de elevações na secreção do cortisol. Esta liberação descontrolada do hormônio resulta num excesso crônico de glicocorticóides. A secreção episódica de ACTH e cortisol resulta em concentrações plasmáticas flutuantes que podem, algumas vezes, situar-se dentro da faixa normal. Estudos da produção de cortisol, como a excreção urinária de cortisol ao longo de 24 horas, confirmam a existência de excesso de secreção desse hormônio. Esta excessiva secreção e a ausência de variação diurna (caso exista) na secreção de glicocorticóides provocam as manifestações clinicas da sindrome de Cushing. Além dos efeitos sistêmicos decorrentes do excesso de glicocorticóides, este distúrbio também resulta na inibição do funcionamento normal da pituitária e hipotálamo, afetando a liberação da tirotropina (TSH), hormônio do crescimento (HC), e gonadotropina (hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante, FSH).

Oitenta a 85% dos cães com síndrome de Cushing espontânea apresentam HPD, ou seja, excessiva secreção de ACTH pela pituitária, causando hiperplasia adrenal bilateral e excessiva secreção de glicocorticóides. A incidência publicada dos tumores da pituitária em cães com HPD varia tremendamente, mas é provavelmente dependente, na maior parte dos casos, da competência, possibilidades de microdissecção, e condições de coloração do laboratório que estiver realizando a histologia. Em estudo em que foi empregada a coloração imunocitoquímica da pituitária, foram reconhecidos tumores da pars distalis e da pars intermédia, bem como combinações destas anormalidades. A despeito destes novos e excitantes achados, a causa primária para o HPD permanece obscura. Foram propostas tanto uma anormalidade pituitária primária (adenoma secretor de ACTH), quanto uma perturbação do sistema nervoso central com excessiva estimulação dos corticotrofos pituitários pelo HLC, ou outros fatores hipotalâmicos (ETTINGER & FELDMAN, 1997).

Segundo os mesmos autores, os adenomas da pars distalis são achado histológico mais comumente detectado no HLC canino, sugerindo uma causa pituitária primária para o distúrbio. Contudo, um pequeno número de cães apresenta hiperplasia pituitária, o que sugere um distúrbio hipotalâmico que provoca a excessiva estimulação dos corticotrofos pituitários. É concebível que os adenomas também possam surgir secundariamente a uma prolongada estimulação, por parte do sistema nervoso central, dos corticotrofos. É difícil que um distúrbio hipotalâmico seja responsável pelos tumores que surgem tanto na pars distalis, quanto na pars intermédia, visto ser a regulação dos dois lobos tão diferente. A pars distalis não possui suprimento nervoso, sendo controlada pelo HLC hipotalâmico que a atinge através dos vasos porta-hipofisários, enquanto que a pars intermédia avascular é enervada por fibras dopaminérgicas e serotoninérgicas provenientes do cérebro. Confusão maior é observada em resposta ao tratamento. Ciproheptadina, que tem ações anti-serotoninérgicas, foi considerada terapeuticamente efetiva, segundo publicação, em apenas 3 dentre 15 casos de HPD. É seguro que se proponha que HPD pode ser resultante de diversos mecanismos fisiopatogênicos que podem ser mais profundamente definidos no futuro.

3.2- Tumores Adrenais

Tumores adrenais primários (figura 4), tanto adenomas como carcinomas, surgem espontaneamente, secretando de forma autônoma quantidades excessivas de cortisol. As concentrações plasmáticas circulantes de ACTH são suprimidas, resultando na atrofia cortical da adrenal não envolvida (e de todas as células normais na adrenal envolvida). A secreção de cortisol por estes tumores é independente do controle hipotalâmico-pituitário. A secreção é aleatoriamente episódica. Os tumores adrenais tipicamente não são reativos à manipulação do eixo hipotalâmico-pituitario com agentes farmacológicos como a dexametasona. Em cães, não foram reconhecidas outras características além do tamanho do tumor, que auxiliem na distinção entre pacientes com adenomas adrenais e os com carcinomas adrenais (podem ser grandes), como foi reconhecido em seres humanos (JERICÓ et al, 2000).

FIGURA: 2- Tumor adrenal aderido ao rim. FONTE: HERIPRET, 2000.

3.3- Síndrome do ACTH Ectópico

Esta síndrome não foi ainda diagnosticada no cão. Em seres humanos, ela compreende um grupo variável de tumores que são capazes de sintetizar e secretar ACTH, e eventualmente causam hiperplasia da adrenal com hipercortisolismo. Tumores com o potencial para causar a síndrome do ACTH ectópico em seres humanos são os carcinomas das pequenas células pulmonares, timomas, tumores das células das ilhotas pancreáticas, tumores carcinóides (pulmões, intestinos, pâncreas, ovários), carcinomas medulares da tiróide, e feocromocitomas. Quando estes tumores sintetizam e secretam excessivas quantidades de ACTH biologicamente ativo, os peptideos relacionados, '3 LPH e '3-endorfina, são também sintetizados e secretados, do mesmo modo que os fragmentos inativos de ACTH. Uma atividade similar a HLC foi também demonstrada em tumores ectópicos que secretam ACTH; contudo, a secreção de HLC no plasma não foi demonstrada, não estando esclarecido o papel deste HLC derivado do tumor (ETTINGER& FELDMAN, 1997).

Síndrome de ACTH ectópico é uma expressão empregada na descrição de estados em que o hiperadrenocorticismo está associado com neoplasia não pituitária, não-adrenocortical. No homem, a síndrome de ACTH ectópico é mais comumente observada em neoplasias pulmonares e pancreáticas (acredita-se que produzam ACTH ou substância assemelhada). No cão, essa síndrome parece ser rara, tendo sido descrita em conjugação com linfossarcoma em um cão e, possivelmente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois animais (KIRK & MULLER, 1985).

4 -FISIOPATOLOGIA

4.1- Pituitária

Microadenomas. Oitenta a 85% dos cães com síndrome de Cushing espontânea tem a moléstia pituitário-dependente. A incidência descrita de tumores pituitária histologicamente reconhecidos varia entre 20 e 100%. Em um estudo que empregou a coloração imunohistoquímica da pituitária, adenomas pituitários reativos ao ACTH ou a peptídeos relacionados (LPH, '3-endorfina, hormônios estimulantes dos CL-melanócitos, a-MSH) foram detectados em 21 dentre 25 cães com HPD. Nesta série, havia também 3 cães dos quais estavam presentes hiperplasia corticotrópica: um sem qualquer adenoma associado, um com hiperplasia tanto da pars distalis e da pars intermédia em associação com adenoma da pars distahs, e um com hiperpiasia da pars distális em associação com tumor da pars intermédia.

É cabível dizer que o reconhecimento destes tumores pituitários requer a cuidadosa microdissecção, experiência, colorações especiais, e muita paciência. Visto que estes critérios não são frequentemente atendidos, as anormalidades da pituitária terão sua muitas vezes apreciada. A maioria dos pituitários secretora de ACTH é geralmente definida como microadenomas (<1 cm de diâmetro). Eles não são encapsulados, mas podem estar circundados por uma borda de células pituitárias normais comprimidas. Com o uso de corantes histológicos de rotina, tais tumores são vistos como compostos de folhetos compactos de células basófilas intensamente granuladas, num arranjo sinusoidal. Os adenomas secretores de ACTH tipicamente exibem alterações de Crooke (uma zona de hialinização perinuclear cine resulta da exposição crônica de células corticotrópica do hipercortisolismo). A microscopia eletrônica demonstra grânulos secretórios que variam, quanto ao diâmetro de 200 a 700 micrômetros. O número de grânulos varia de uma célula para outra.

Macroadenomas. Uma significativa percentagem de cães com HPD (talvez 20 a 30%) apresenta grandes tumores pituitários (figura 3). Um macroadenoma é definido como sendo visível ao exame macroscópico da pituitária, ou > 1 cm de diâmetro. Estes tumores têm o potencial de tornarem-se invasivos, levando sua extensão para fora da sela turcica. As massas em geral se estendem dorsalmente pelo hipotálamo, e podem resultar em depressão, anorexia, intranquilidade, comportamento embotado, ou, raramente, comportamento agressivo. É possível que alguns cães não apresentem sintomas clínicos, a despeito da presença de grande massa pituitária. Grandes tumores pituitários podem ter aspecto cromóforo, nos cones histológicos de rotina, mas tipicamente contêm ACTH e seus peptídeos relacionados. Tumores malignos da pituitária ocorrem raramente.

Hiperplasia. A hiperplasia difusa das células corticotrópicas foi relatada em três cães com HPD. Estes casos podem ser a consequência da excessiva estimulação da pituitária anterior pelo HLC (KIRK & MULLER, 1985).